Ambientato nella Harlem italiana di fine secolo, il romanzo narra l’avvincente epopea degli immigrati italiani in America. Il fuoco che hanno dentro, che brucia nella loro carne, mette in moto una trama fatta di affari e vicende amorose in grado di intrappolarli in un turbine emozionale mentre cercano di adattarsi alla loro nuova vita.
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Tutto ha inizio a Villetto, in Italia, quando la protagonista Agnese Filoppina partorisce il figlio del prete Gelsomino Merlino e, pur subendo il disprezzo del paese, sposa il sempliciotto Michele Dantone e parte con il piccolo Giovanni per l’Harlem italiana. Non avendo mai amato veramente il marito, Agnese conserva il suo affetto per il rivale in affari Antonio Farinella e Padre Gelsomino, che fugge dall’Italia poco dopo la partenza di lei per andare in America. Nel frattempo, la donna si dà da fare e costruisce un vero e proprio impero immobiliare e, anche se per farlo deve utilizzare mezzi spesso discutibili, ottiene il riconoscimento degli immigrati italiani e provoca nel marito nullafacente un cocente sentimento di vergogna. Mentre questi personaggi inseguono senza sosta l’amore e il denaro, motivati dal “fuoco nella carne”, il giovane Giovanni Dantone cerca di trascendere dal suo ambiente prosaico attraverso l’arte.